VITAMINA D Definiciòn La vitamina D es una hormona esteroidea liposoluble, que es capaz de modular la homeostasis del calcio de manera directa o a través de sus efectos en la diferenciación y el desarrollo de los diversos sistemas celulares de regulación del calcio. La vitamina D es esencial para la vida de los animales superiores y constituye uno de los reguladores principales de la homeostasis cálcica, la vitamina D en una familia de metanolitos derivados que incluyen los dos compuestos clave que produce el riñón: la vitamina D3 1, 25 (oH)2 [1, 25 (OH)2 D] y 25 (OH) D. La vitamina D es un término genérico que define a una molécula con la estructura general de los anillos A, B, C y D, con diferentes estructuras de cadena lateral. La estructura de estos anillos deriva de del anillo de ciclo pentano perhidrofenantreno de los esteroides. Técnicamente, el esteroide vitamina D se clasifica como un secosteroide.
Historia El origen de la vitamina D se remonta aproximadamente a 500 o 750 millones de años atrás, posiblemente se generó del plancton de las plantas y fue transferida a lo largo de la cadena de los alimentos de origen animal a los peces marinos, donde se almacenó y concentró; por ello la importancia de los peces ricos en aceite, como el aceite de hígado de bacalao, fuente importante de vitamina D.
A pesar de la descripción anecdótica de casos de raquitismo en Grecia y Roma, y de otras descripciones que enumeramos a continuación, la enfermedad empezó a aparecer y a describirse sólo hasta el siglo XVII. Entre los años 1919 y 1920, Sir Edward Mellanby, mientras trabajaba con perros criados exclusivamente en encierro; ideó una alimentación que le permitió determinar, sin lugar a dudas, que el raquitismo se debía a la deficiencia de un componente menor de la dieta. En 1921 escribía "La acción de las grasas en el raquitismo se debe a una vitamina o un factor accesorio contenido en los alimentos, probablemente idéntico a la vitamina liposoluble". Además, estableció que el aceite de hígado de bacalao era un excelente antirraquítico, lo cual finalmente llevó a que el factor antirraquítico fuera clasificado como vitamina.
Estructura qmìmica Las provitaminas D pertenecen a la familia de los esteroles y poseen un esqueleto ciclopentanofenantreno. Existe en 2 formas que parecen ser igualmente eficaces en humanos:
*Vitamina D3 colecalciferol", es la forma natural, y se produce por la acción de la luz del sol sobre el 7-deshidrocolesterol en la piel.
*VITAMINA D2 (ERGOCALCIFEROL) se forma por la irradiación ultravioleta del esterol vegetal ergosterol.
Absorciòn La vitamina D2 y D3 se absorben en la región distal del intestino delgado y su absorción depende de la bilis, y se incorpora principalmente en los kilomicrones que son captados por el hígado. La mal absorción de grasas altera la absorción de vitamina D. En cambio los metabolitos hidroxilados 25- (OH)-D; 1,25-(OH)2 –D y 24,25-(OH)2-D se absorben en la región proximal del intestino delgado y no dependen de la bilis.
La afinidad de de la previtamina D3 por esta proteína (DBP) es baja pero la afinidad de la vitamina D3 es elevada, de tal manera que la DBP moviliza a la vitamina D3 sintetizada de la piel hacia la circulación.
PROVITAMINA D3 (7 – dehidrocolesterol) se transforma en la piel de los mamíferos en VITAMINA D3 (colecalciferol). Por la acción de los rayos solares.
Metabolismo y excresión En el hígado se sintetizan los CALCIDIOLES: La vitamina D3 se transforma en 25- (OH)-D3 por acción de una 25-hidroxilasa. La vitamina D2 se transforma en
25- (OH)-D2. Los calcidioles 25- (OH)-D2 y 25- (OH)-D3) son de 2 – 3 veces mas potentes que las vitaminas D2 y D3 para prevenir y curar el raquitismo. En el riñón se sintetizan los CALCITRIOLES: Los calcidioles son hidroxilados en las mitocondrias de las células de los túbulos proximales del riñón en dos tipos de compuestos: Las 1,25-(OH)2 –D ó calcitrioles Las 24,25-(OH) 2-D
Los calcitrioles serian los principios activos de las Vitaminas D que actúan directamente sobre el hueso y el intestino. Son 10 veces más activos que las vitaminas D en la prevención y cura del raquitismo. Se considera actualmente que los calcitrioles (1,25-(OH)2 –D2 y 1,25-(OH)2 –D3) son hormonas renales. Se controlan según los requerimientos para el crecimiento, embarazo y lactancia. Su formación es estimulada por la hormona paratifoidea, las bajas concentraciones séricas de fosfato, estrógenos, prolactina y hormona del crecimiento, y parece disminuir con el envejecimiento La vitamina D es degradada por las hidroxilasas hepáticas y se secreta en la bilis. Solo el 2 % se excreta en la orina.
Funciones La absorción intestinal del calcio y fósforo se estimula por el metabolito activo de la vitamina D, el 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-(OH)2D3)
Las principales acciones fisiológicas de la Vitamina D se realiza mediante su transformación en CALCITRIOL, hormona renal que regula el metabolismo fosfocálcico. Sus principales sitios de acción son el hueso y el intestino.
En el intestino el calciotriol regula el transporte de calcio y de fosfatos por dos bombas metabólicas diferentes. En el hueso a su vez, aumenta la resorción ósea al actuar sobre receptores diferentes de los de la parathormona. Debido a ambas acciones, aumentan el calcio y los fosfatos del líquido extracelular, lo cual, al mantener un producto Ca x P normal en plasma, asegura una buena calcificación del hueso.
Cuando hay una emergencia de calcio sérico bajo o fosfato sérico bajo, se estimula la producción de calcitriol. Esta moviliza Ca, fosfato o ambos del hueso y del intestino. Si el Ca y fosfato del suero son normales, se produce poco calcitriol y, en cambio, se produce principalmente 24, 25- (OH)2 – D.
Existe una relación mutua entre la calcemia y la absorción intestinal del Ca a través del mecanismo de hidroxilación renal. Cuando disminuye la absorción intestinal del Ca, la hipocalcemia estimula la secreción de parathormona, lo cual induce una mayor producción renal de calcitriol y elevación de la calcemia
Actúan como primeros mensajeros:
La vitamina D y sus derivados hidroxilados presentan estructuras semejantes a las de las hormonas esteroideas y participan en su mecanismo de acción. Estos compuestos atraviesan la membrana de sus células blanco (en este caso intestinal y óseo) y se unen a receptores en el citosol. El complejo hormona-receptor es traslocado al núcleo y la hormona se une al receptores nucleares controla la síntesis de RNA dependientes DNA (RNAm), que regulan la síntesis de proteínas especificas. Entre ellas debemos mencionar muy especialmente las PROTEÍNAS LIGADORAS DE CALCIO (Calcium Binding proteins, CBP).
Las CBP intestinales regulan el transporte de Ca y de P en la mucosa intestinal, Entre ellas se cuentan la:
1. CBP-D 9K, que capta 2 Ca 2+ 2. CBP-D 28 k que capta 4 Ca 2+ Las CBP óseas se llaman glaproteínas por que intervienen en la carboxilación del ácido glutámico. Se han encontrado receptores de calcitriol y CBP dependientes de vitaminas D no solamente en el intestino, el hueso y las paratiroides, sino también en tejidos como el riñón, el páncreas, la hipófisis, la mama, las glándulas salivales y la placenta donde se desconoce su importancia fisiológica.
Acción de la 1,25 (OH)2 D en huesos: 3. Estimula la diferenciación de las Stem Cells osteocíticas en la masa ósea a osteoclastos.
4. Los osteoclastos maduros no reconocen la 1,25 (OH)2 D pero los osteoblastos maduros si poseen receptores nucleares e incrementan la expresión de fosfatasa alcalina, osteopontina y osteocalcina.
5. promueve la mineralización del osteoide por mantención de normacalcemia y norfofosfatemia.
Acciones fisiológicas de la 1,25 (OH)
2 D en el riñón. 1. las células tubulares, producen en el tubúlo contorneado distal proteínas transportadoras de Ca dependientes de Vit D.
Deficiencias Hipovitaminosis: La deficiencia de vitamina D conduce a una calcificación defectuosa de los huesos. Se producen entonces los cuadros clínicos denominados RAQUITISMO en niños y OSTEOMALASIA en adultos. Los pacientes que reciben fármacos anticomiciales (por ejemplo,
fenobarbital o fenitoína) durante periodos prolongados pueden desarrollar raquitismo u osteomalacia. Los bebés y los niños tienen una mayor necesidad de vitamina D.
Raquitismo Afecta a los niños más pequeños, de 4 meses a 2 años de edad, y con menos frecuencia a niños más grandes. Caracteriza por alteraciones en el crecimiento de las células del cartílago, agrandamiento de las placas de crecimiento epifisarias y acumulación de la matriz ósea no mineralizada. La primera descripción científica del raquitismo procede desde del siglo XVII y se debe al Dr. Daniel Whistler (1645) y al profesor Francis Glisson (1650). El mayor progreso en el conocimiento de los factores causales del raquitismo se debe al desarrollo de la nutrición como ciencia experimental y al descubrimiento de la existencia de las vitaminas.
Considerando que hoy se acepta que la forma biológicamente activa de la vitamina D es una hormona, resulta en cierto modo irónico que esta molecual haya sido clasificada, por accidente histórico como vitamina.En el raquitismo tanto la osificación endocondral como la membranosa se encuentran alteradas, los trastornos característicos se deben a una calcificación defectuosa del hueso en crecimiento, con hipertrofia compensadora de los cartílagos epifisarios: así pueden apreciarse las siguientes alteraciones.
ROSARIO RAQUITICO: Es un engrosamiento de la zona condrocostal de las costillas, que se asemeja a las cuentas de un rosario cuando se las observa o toca de arriba abajo.
ENGROSAMINETO DE LA EPÍFISIS En especial de las muñecas, los tobillos, los codos, las rodillas y las articulaciones condrocostales. La banda de cartílago de conjunción en las epífisis de los huesos largos se halla engrosada hasta 10 veces, lo que da lugar a una imagen radiológica característica.
PERSISTENCIA PROLONGADA DE LAS DE LAS FONTANELAS Es evidente en los casos graves, pero puede faltar en los leves.
CRANEOTABES O CRANEOMALACIA Se caracteriza por ablandamiento de los huesos del cráneo, que se deprimen por la simple presión efectuada con el dedo.
INCURVACIONES ÓSEAS Observables en los huesos de las piernas u otros, que en periodos avanzados se ablandan incurvan.
MALFORMACIONES DEL TÓRAX: Producen por ejemplo un abdomen saliente.
ALTERACIONES DENTARIAS En el raquitismo intenso hay retraso de la erupción dentaria e implantación y formas defectuosas. Además se altera La calcificación del esmalte y de la dentina, razón por la cual la superficie del esmalte es irregular o se halla erosionada y a veces pigmentada. La dentina suele disminuir de espesor y se caracteriza por no ser homogénea y compacta, y puede presentar espacios mterglobulares.
Osteomalacia En los adultos la desmineralización del esqueleto es más frecuente que en los niños. Son características las fisuras estrechas y simétricas en la cortical del hueso, llamadas seudofracturas de Milkman. Se cree que se presentan fracturas incompletas con excesiva formación de tejido osteoide. Por otra parte puede existir rosario raquítico proliferación de los cartílagos epifisarios e incurvaciones óseas.
Fisiopatología de la Osteopatia metabolica El hueso está formado por una matriz orgánica en la que se deposita mineral óseo (Ca y fosfato en forma de cristales de hidroxiapatita). La matriz orgánica está formada por fibras de colágeno y material interfibrilar. La disposición de las fibras de colágeno permite distinguir dos tipos de hueso: plexiforme (orientación irregular) y laminar (estructura en láminas, con una capa orientadas en un sentido y en la otra en otro). El hueso adulto es de tipo laminar y se divide en: cortical o compacto en la superficie (láminas dispuestas en paquetes cilíndricos de láminas concéntricas, adosados unos a otros) y esponjoso o trabecular en el interior (láminas con configuración aplanada y forman trabéculas que se entrecruzan dejando huecos en los que asienta el tejido hematopoyético).
El hueso está sometido continuamente a un proceso de renovación (remodelación) mediante la sucesión de fenómenos de destrucción y de formación que se establecen en unidades microscópicas que se denominan unidades de remodelación. Las células que llevan a cabo la destrucción ósea son los osteoclastos y las encargadas de la formación, los osteoblastos. Acoplamiento es la adecuación témporoespacial en la acción de ambos se conoce como acoplamiento (los osteoblastos actúen inmediatamente después de los osteoclastos exactamente en el mismo). Cada vez que se activa una unidad de remodelación aparece una zona en la que se pierde hueso transitoriamente y el conjunto de todas las zonas que se encuentran en esta situación de pérdida transitoria de hueso se conoce como espacio óseo en remodelación. Balance óseo de una unidad de remodelación es la diferencia entre la cantidad de hueso destruido y la cantidad de hueso formado. Para que no haya variaciones en la masa ósea total, el balance óseo debe ser de 0. Cuando la cantidad formada es inferior a la destruida se dice que el balance es negativo. El aumento del número de unidades de remodelación determina un incremento en la velocidad de renovación ósea, dando lugar a una situación conocida como aumento del recambio óseo. Dicha situación cursa con una disminución de la masa ósea por dos mecanismos diferentes: El aumento en el número de unidades de remodelación supone un incremento en el espacio óseo en renovación, lo que significa un aumento en las pérdidas transitorias de hueso, reversible si el número de unidades vuelve a disminuir.
Si el aumento en el número de unidades se desarrolla cuando estas se encuentran en balance negativo, ello significa un incremento en el número de lugares en que se establecen pérdidas óseas. La coincidencia de los dos mecanismos puede determinar que las pérdidas óseas sean muy acusadas, como ocurre en la depleción de estrógenos que caracteriza la menopausia.
El hueso nuevo formado en las unidades de remodelación no está mineralizado inicialmente, y recibe en esta fase el nombre de osteoide. Tras un período de maduración, de unos 10 días, comienza a mineralizarse, haciéndolo antes el osteoide que se depositó primero, de manera que la mineralización avanza de la profundidad a la superficie.
Una mineralización correcta depende, entre otros factores, de la dotación de vitamina D del organismo (actúa sobre los osteoblastos y facilita la absorción intestinal de calcio y fosfato), de la disponibilidad de fosfato y de la disponibilidad de fosfatasa alcalina (destruye un inhibidor de la mineralización, el pirofosfato).
La actuación de las unidades de remodelación está regulada por factores generales de carácter hormonal y locales de carácter humoral o físicos. Las hormonas principalmente implicadas en la regulación de la remodelación son las denominadas calciotropas: PTH (estimula la destrucción ósea y secundariamente la formación, por lo que aumenta el recambio óseo), vitamina D (favorece la mineralización) y CT (inhibe los osteoclastos).
Además otras hormonas también intervienen, como los estrógenos (disminuyen el recambio óseo) y la hormona tiroidea (aumenta el recambio óseo). Los factores humorales son las citocinas (IL1, FNTalfa, IL6, que estimulan la destrucción; factor de crecimiento transformante beta, que estimula la formación) y los físicos son la carga mecánica, que facilita la formación ósea.
Esquema de los mecanismos fisiológicos que determinan los procesos de formación, calcificación y destrucción ósea, organizados según las modalidades de modelación y remodelación.
Evluación del Estado Nutricional
El estado de la vitamina D puede evaluarse por la determinación de la concentración sérica de 25-OH-D3 y de 1,25-(OH)2 D3. Las mediciones del 25-OH-D3 en suero, proporcionan un índice fiable de las reservas de vitamina D. Las concentraciones de 1,25-(OH)2 D3 son menos fiables para este propósito. Para los adultos, una concentración sérica aceptable de 25-OH-D3 es de 10-55 ng/ml de 1,25-(OH)2 D3 es de 10- 50 pg/ml. La deficiencia de vitamina D puede
acompañarse de una disminución en la concentración sérica de fosfato y calcio y un aumento de la concentración de fosfatasa alcalina en suero, de la concentración de hidroxiprolina urinaria y de las concentraciones de hormona paratifoidea. Los hallazgos radiológicos pueden ayudar en el tratamiento del raquitismo y osteomalacia.
Tratamiento de la Hipovitaminosis Los bebés alimentados con leche materna o con fórmulas no enriquecidas deben recibir 400 U de vitamina D cada día como suplemento. Los raquitismos totalmente desarrollados suelen tratarse con 1.000 U diarias de vitamina D.
Las principales aplicaciones terapéuticas de vitamina D son la prevención y curación de los raquitismos nutricionales, el tratamiento de los raquitismos metabólicos, la osteomalacia y del hipotiroidismo, la insuficiencia renal crónica se caracteriza por una disminución de la capacidad de los riñones para convertir el 25-OH-D3 a 1,25-(OH)2 D3.
VITAMINA A
Definición El término vitamina A se refiere a tres compuestos preformados que muestran actividad metabólica: un alcohol (retinol), un aldehído (retinal o retinaldehído) y un ácido (ácido retinoico). Tienen relación estructural con el alcohol lípido retinol y comparten su actividad biológica. Incluyen carotenoides provitamina A que sirve como precursor de retinol en la dieta. En el cuerpo humano el retinol almacenado con frecuencia se esterifica con un ácido graso y se denomina palmitato de retinilo. Estos ésteres de retinilo también se encuentran habitualmente formando complejos con las proteínas de los alimentos. Estas formas activas de la vitamina A se encuentran sólo en productos de origen animal en contraparte los carotenoides son parte de los alimentos de origen vegetal. Las deficiencias primarias de vitamina A se relacionan con ingestas inadecuadas de vitamina A preformada o de carotenoides con función de provitamina A. Las deficiencias secundarias se pueden deber a malabsorción producida por ingesta insuficiente de grasa en la dieta, insuficiencia biliar o pancreática, alteración del transporte por abetalipoproteínas, hepatopatía, malnutrición de proteínas y energía o deficiencia de cinc.
La deficiencia de vitamina A es la causa más importante de ceguera en el mundo en desarrollo, y se estima que están en situación de riesgo 250 millones de niños. Cada año se producen entre 250,000 y 500,000 casos de ceguera por deficiencia de vitamina A. Los estudios muestran que 4.4 millones de niños preescolares, la mayoría del sudeste asiático, tenían enfermedad ocular clínica (xeroftalmia) por deficiencia de vitamina A.
Historia Médicos egipcios y griegos de los tiempos antiguos ya conocían el valor curativo del hígado una fuente rica de vitamina A para tratar la ceguera nocturna, una de las manifestaciones oculares tempranas de la deficiencia de vitamina A. El primer informe científico acerca de un componente esencial en la dieta con actividad de Vitamina A fue publicado en 1913 por E. V. Mac Collumb y M. Davis y por T. B. Osborn y L. V. Mendel.
Mc Collumb y Davis fueron los primeros en referirse a este factor de crecimiento en ese entonces conocido como "liposoluble A" y más tarde como vitamina A. Pronto, Steenbock y otros reconocieron que un factor presente en vegetales amarillos tenia una actividad similar. Moore infirió por intuición que esta última sustancia amarilla, identificada en la actualidad como caroteno, podía ser un precursor casi incoloro de la vitamina A.
Durante la década de 1920, varios investigadores hicieron algunos descubrimientos de gran importancia acerca de la relación entre la deficiencia de vitamina A y el crecimiento, Xeroftalmia, diferenciación normal de tejidos y resistencia a la infección. Durante las décadas de 1920 y 1930, Karrrer y sus colegas en Suiza dilucidaron la estructura química de la vitamina A como trans-retinol total, y a fines de la década de 1940, Arens y van Dorp comunicaron la síntesis de vitamina A ácida, conocida ahora como ácido retinoíco (AR). Estos y otros investigadores demostraron que el AR restablece el crecimiento en animales con deficiencia de vitamina A. Durante la década de 1950 se dilucido el papel de la vitamina A en la visión gracias al trabajo de Wald, Hubbard y otros, en el cual se demostró que el "retineno" (hoy día retinal) es el pigmento visual esencial en las células fotorreceptoras.
La proteína de transporte para retinol en plasma, proteína de unión a retinol (PUR), se aisló del plasma humano a fines de la década de 1960. Algunas proteínas de unión a retinoide celular se identificaron por primera vez durante la década de 1970. Al mismo tiempo, se aclaró que el AR es el metabolito más potente de vitamina A, posee la mayoría posiblemente todas todas de las actividades biológicas de la vitamina A, además de cumplir la actividad de retinal en la visión.
En 1987 se describieron los primeros miembros de una nueva familia de receptores de retinoides nucleares y mostraron estructura y mecanismos de acción bastante homólogos con la super familia de receptores de hormonas esteroide-tiroides descritos de manera previa.
Digestión El retinol no se encuentra en forma libre, esta unido a esteres de retinol. La vitamina A preformada y los carotenoides se liberan a partir de proteínas en el estómago. Hay formación de miscelas. Los esteres retinilos se hidrolizan en el intestino delgado a retinol, que se absorbe con mayor eficacia que los esteres. El beta-caroteno se divide en el citoplasma de las células de la mucosa intestinal en dos moléculas de retinaldehido, las cuales se reducen y esterifican para formar esteres retinilo. La biodisponibilidad de los carotenoides es incierta, debido a la variabilidad de la absorción y conversión a retinol.
La conversión del beta-caroteno a vitamina A se regula de tal modo que el exceso de vitamina A no se absorbe a partir de las fuentes del caroteno. Algunos factores de la dieta afectan a la absorción de los carotenoides, que incluyen el nivel y el origen de la grasa en la dieta, la cantidad de los carotenoides, y la capacidad de los alimentos para ser digeridos. Absorción La mayoría del betacaroteno y otros precursores de la provitamina A en la dieta, son normalmente digeridos en el interior de las células mucosas del duodeno y yeyuno. El retinaldehído formado a partir de esta digestión se reduce para formar retinol, es esterificado y se transporta entonces al hígado a través de la linfa. Transporte El retinol se almacena en el hígado o se transporta por el plasma, mediante la proteína transportadora de retinol, a los lugares activos de los tejidos.
Metabolismo y excresiòn El retinaldehído y el retinol son interconvertidos reversiblemente durante el metabolismo intermedio. El retinaldehído se convierte en ácido retinoico, que tiene actividad biológica durante el crecimiento y diferenciación celular, pero no en la reproducción o visión. La mayoría de la vitamina A se almacena en el hígado. La vitamina A corporal se destruye a una velocidad relativamente constante, y sus metabolitos se excretan en la orina. Los productos oxidados de la vitamina son excretados principalmente en la bilis, en parte como betaglucurónidos. Parte del betaglucurónido de retinol biliar se reabsorbe y se transporta de vuelta al hígado.
Funciones Vitamina A
Visión fotópica y color, escotópica
Diferenciación, transcripción de genes, morfogénesis
Respuesta No específica, mediada inmunitaria por células
Hemopoyesis Metabolismo del hierro (?)
Crecimiento esquelético
Fecundidad en hombre y mujer
Carotenoides Fotosíntesis en plantas
Protección contra la plantas fotooxidación
Provitamina A, en mamíferos
Visión En el segmento exterior de los bastoncillos de la retina, el 11- cisretinal se combina con la opsina, proteína unida a la membrana, para producir la rodopsina que participa en la visión en condiciones de la iluminación baja. Complejos similares se forman en los conos para producir tres iodopsinas específicas con diferentes máximos de absorción dando lugar a los conos azules, verdes y rojos utilizados para la visión a colores. Cuando la luz llega a la retina ocurre una serie de cambios bioquímicos complejos lo cual resulta en la generación de un impulso nervioso. El 11- cis retinal se convierte a la forma todo- trans y se disocia del pigmento visual. La regeneración de más pigmento visual requiere la isomerización nuevamente a la forma 11- cis.
Diferenciación celular En la deficiencia de vitamina A, las células productoras de queratina reemplazan a las células secretoras de moco en muchos tejidos epiteliales del cuerpo. Esto es la base del proceso anormal denominado xerosis, que resulta en el secado de la conjuntiva y la córnea y el cual puede ser revertido por la vitamina A. Se ha evidenciado recientemente que la vitamina A, principalmente en la forma de ácido retinoico, desempeña una función clave similar a la de una hormona en la diferenciación celular en todos los tejidos y órganos del cuerpo. Se desprende de esto que la formación de ácido retinoico debe regularse precisamente. Dentro de la células de los tejidos, el todo-trans retinol asociado a la proteína celular fijadora de retinol (CRBP) puede oxidarse a ácido todo-trans retinoico y ácido 9- cis retinoico. Estos son transportados por las Proteínas Celulares Fijadoras del Ácido Retinoico al núcleo, donde se fijan firmemente a uno o varios receptores nucleares. Estas se conocen como RAR (receptores nucleares de ácido retinoico) a, RAR b, RAR g y RXR a, RXR b, RXR g, respectivamente. Estos son factores de transcripción dependientes de los ligandos que regulan la expresión de genes al unirse a secuencias cortas de ADN (elementos o facilitadores sensibles a las hormonas) en las cercanías de los genes destinatarios. La expresión de estos seis receptores varía entre las células, pero la mayoría, si no todas las células, expresan al menos uno de estos receptores. El ligando más importante para los RXR parece ser el isómero 9- cis del ácido retinoico, mientras que el ácido todo-trans retinoico y el ácido 9-cis retinoico son ligandos para los RAR. Se ha comprobado que varios cientos de genes son inducidos o reprimidos por los retinoides.
Síntesis de glucoproteínas y glucosaminoglucanos Las glucoproteínas son polipéptidos con cadenas cortas de carbohidratos. Los glucosaminoglucanos son compuestos derivados que son moléculas en la superficie celular. Se ha demostrado que los retinoides controlan la expresión de enzimas que son parte de la síntesis de algunos de estos compuestos. La alteración de esta función por la deficiencia de vitamina A puede contribuir a la secreción insuficiente de mucina y la licuefacción de la córnea vista en la xeroftalmía.
Embriogénesis La vitamina A se transporta en forma de retinol al interior del embrión y el ácido retinoico que se produce de manera local es necesario para el desarrollo normal de la gastrulación. Los receptores de retinoides interactúan con Hox y otros genes reguladores para controlar la morfogénesis. Al parecer, este distema regulador tiene mecanismos internos de seguridad, lo cual se manifiesta por el hecho de que no existan defectos graves en mutantes nulos que carecen de un solo tipo de receptor de retinoides.
Respuesta inmunitaria Muchos de los tejidos epiteliales son barreras importantes a las infecciones y la deficiencia de vitamina A deteriora esta función de una manera no específica. Además, se sabe que la vitamina A participa en el mantenimiento de la inmunocompetencia de maneras más específicas. Por ejemplo, esta ayuda a mantener el banco de linfocitos. La vitamina A también funciona en respuestas mediadas por células T. Por otro lado, no parece que esta vitamina participe en la respuesta humoral y no es fundamental para la síntesis y la secreción de inmunoglobulinas. Sin embargo, sí parece que la vitamina A estimula la inmunidad no específica, como la activación de macrófagos.
Reproducción Los órganos reproductores masculinos y femeninos tienen en común con el ojo el hecho de que son los únicos tejidos conocidos que no pueden mantener una función normal cuando sólo se da ácido retinoico. Estos órganos requieren retinol para la espermatogénesis normal en el macho y la prevención de la necrosis placentaria y la mortalidad fetal en hembra. Hemopoyesis La deficiencia de vitamina A en el hombre y en los animales de laboratorio se asocia sistemáticamente con un tipo de anemia caracterizada por la deficiencia de hierro. Se ha indicado reiteradamente que, en estas circunstancias, además del hierro, se necesita vitamina A para una respuesta hemática total. El mecanismo sigue sin conocerse bien. La deficiencia de vitamina A quizá dificulte la absorción, el transporte o el almacenamiento del hierro. Por otro lado puede actuar directamente en la hemopoyesis, aunque esto parece menos probable Crecimiento Se sabe que el ácido retinoico desempeña una función similar a la de las hormonas en el control del crecimiento y el desarrollo de tejidos en el sistema osteomuscular, al igual que lo hace en otras partes. Un mecanismo posible para la influencia en el crecimiento es la demostración muy reciente de que tanto la vitamina A como el ácido retinoico producen liberación rápida de AMP cíclico y secreción de la hormona del crecimiento humano.
Deficiencia de Vitamina A
Xeroftalmia
Definición El término Xeroftalmia significa literalmente "ojo seco". Sin embargo, la sequedad o la xerosis que también afecta a otras partes del cuerpo, es solo parte del proceso anormal experimentado por este órgano en la deficiencia de vitamina A. La xerosis está confinada a las estructuras epiteliales del ojo o sea la conjuntiva y la córnea. Solo la conjuntiva que cubre el globo ocular, conocida como conjuntiva bulbar y no la que recubre los párpados o la conjuntiva palpebral, es afectada por la xerosis. Por otra parte, la córnea experimenta otros cambios conocidos como queratomalacia. Después de la recuperación de la deficiencia aguda de vitamina A que afecta más que solo la capa más superficial de la córnea, persisten cicatrices de variable grado y profundidad. La deficiencia de vitamina A también afecta a la retina. El sistema de rodopsina en los bastoncillos retinianos es mucho más sensible a la deficiencia que el sistema de iodopsina en los conos. Como consecuencia, la función de los bastoncillos está impedida desde el principio, lo cual da por resultado casos en que la deficiencia de la visión nocturna es suficientemente marcada. La deficiencia de la función de los conos se observa rara vez clínicamente. El término xeroftalmía incluye todos estos cambios del ojo. En otras palabras, la xeroftalmía es sinónimo de todos los signos y síntomas clínicos que afectan al ojo en la deficiencia de vitamina A.
Fisiopatología La xeroftalmia se advierte en primer término como una xerosis que puede ir hasta una queratomalasia si la deficiencia persiste. Dichos transtornos al igual que las manchas de Bitot se producen porque la carencia de ácido retinoico (que se utiliza para mantener celular normal de las membranas conjuntival, cornea y otras), ocasiona una deficiente diferenciación en células, ocasionando sequedad y acumulo de células viejas y por último reblandecimiento y ulceración de la córnea en el caso de la queratomalasia.
Ceguera nocturna
Definición La ceguera nocturna es la forma más extrema de disfunción retiniana y esta es lo bastante grave como para ocasionar deficiencia subjetiva de la visión nocturna. Como indicador de los trastornos por deficiencia de vitamina A.
Fisiopatología
La deficiencia de vitamina A produce retraso en la adaptación de los bastoncillos a las condiciones de iluminación escasa, seguido por la reducción de la sensibilidad al umbral. En resumen la ceguera nocturna se debe al agotamiento de la rodopsina que estimula la luz, junto con el fracaso para resintetizar con rapidez 11-cis-retinal; esto último se debe al agotamiento de la reserva de ester de retinilo.
El proceso de transducción de señal viaul es un ejemplo clásico de cascada. La absorción de un fotón por la rodopsina-11 cis-retinal resulta en una isomerización de el cromoforo a la forma todol-trans retinal, un proceso que induce que la proteína sufra un cambio conformacional. Una de las proteínas intermediarias (metarodopsina II R*) interactua con otra proteína de membrana llamada trasducciona (proteínas G), esta interacciona con R*, cambiando la trasducciona-GDP en transducciona-GTP, esta última activa a una enzima denominada fosfodiesterasa. La fosfodiesterasa cataliza la ruptura del gunosin monofosfato cíclico (cGMP), el cual mantiene los canales de la membrana plasmática del segento externo del baston es un estado abierto. Debido a que los niveles de cGMP son altos durante la oscuridad (aproximadamente 0.07 mmol/l), los canales de sodio en estas condiciones están abiertos y las membranas de las células están despolarizadas. La activación de la fosfodiesterasa seguida de la iluminación resulta en menores niveles de cGMP y por lo tanto produce un cierre de los canales de sodio, por lo tanto la hiperpolarización de la membrana plasmática.
Para que este ciclo en casacada continue de forma normal, la rodopsina debe regenerarse durante un estado de obsuridad al unirse con el 11-cis retinal, el cual es obtenido de las reservas epiteliales de los fotoreceptores (almacenado como esteres todo-trans-retinil), por lo tanto las reservas de retinal son esenciales en este proceso.
Diagnòstico Adaptometría a la oscuridad, escotometría de bastoncillos, electrorretinografía, la cual es menos sensible.
En los estudios en el terreno el método más práctico para detectar la ceguera nocturna es la entrevista; basta generalmente con permitir al examinador y a un grupo de sujetos por evaluar que se sometan a la adaptación a la oscuridad durante aproximadamente 30 minutos en una habitación oscura. En este tiempo se producirá la máxima adaptación posible de los bastoncillos y se pueden realizar las pruebas en el umbral final de los bastoncillos.
Manchas de Bitot
Definiciòn Es una queratinización epitelial conjuntival avanzada, una acumulación de células descamadas más frecuente en la fisura interpalpebral en la parte temporal de la conjuntiva. En adultos puede deberse a deficiencias pasadas. Se da por la falta de ácido retinoico.
Historia Bitot (1859) observó en niños con xeroftalmía hemeralópica del Hospital Infantil de Burdeos engrosamientos degenerativos de la conjuntiva bulbar expuesta, conocidos desde entonces como manchas de Bitot.
Fisiopatologìa Las manchas de son la parte final del proceso de xerosis que afecta a la conjuntiva bulbar. La mancha de Bitot característica ocurre en la parte expuesta de la conjuntiva, la fisura interpalpebral. Generalmente, la superficie temporal es afectada en primera instancia y consecuentemente, la mayoría de las manchas de Bitot se encuentran allí. La superficie nasal es afectada posteriormente y solo en la afección extensa el cuadrante inferior y finalmente el cuadrante superior sufren modificaciones. La mancha de Bitot consiste en un apilamiento de células epiteliales queratinizadas exfoliadas que forman una zona algo elevada que puede limpiarse fácilmente. Esto produce una base desigual y erosionada en el epitelio superficial, en el cual pueden acumularse más células anormales en el transcurso de unos pocos días. Las manchas de Bitot varían considerablemente en tamaño y forma. Las zonas afectadas de la conjuntiva pueden ser múltiples, pero por lo general hay una mancha única en el ojo. Algunas de estas manchas únicas son ovoideas, otras lineales, y ocasionalmente otras toman una forma triangular. Pueden observarse claramente burbujas de espuma.
Xerosis
Definiciòn Sequedad y falta de lubricación de la conjuntiva bulbar llegando a una encarnación de la conjuntiva. Muchos casos de xerosis conjuntival van acompañados de una queratopatía puntiforme superficial que puede observarse cuando se examina con el microscopio de lámpara hendida. Esto indica que el proceso de xerosis tiende a difundirse desde la conjuntiva hasta afectar posteriormente a la córnea. La xerosis corneal clínicamente observable en la cual la córnea tiene un claro aspecto brumoso tiende a durar solamente uno o dos días antes de avanzar a la deformación de la córnea, conocida como queratomalacia.
Fisiopatologìa Se da por la deficiencia de la vitamina a en forma de ácido retinoico que promueve la diferenciación celular.
Queratomalacia
Definiciòn Deformación de la cornea por formación de ulceraciones, que llevan a una ceguera irreversible.
La queratomalacia se caracteriza por el ablandamiento de la sustancia corneal y una xerosis creciente del epitelio conjuntival.
Fisiopatologìa Se da por la deficiencia persistente de vitamina A, ocasionando que no se haga una buena diferenciación celular y provoque reblandecimiento de la córnea, que puede llevar a una ceguera irreversible.
Hiperqueratosis folicular
Definiciòn La hiperqueratosis folicular consiste en lesiones que se perciben erizadas al tacto, consistentes de múltiples pápulas secas y duras. Se observan en particular sobre la parte posterior de los brazos. En una inspección de cerca se ve que surgen de los folículos pilosos. Esta condición se asocia con una carencia de vitamina A.
Fisiopatologìa Es ocasiona por la deficiencia de vitamina A y que repercute en el recambio continuo de las células de la piel.
Alteraciones de la respuesta inmune La inmunidad mediada por células y la mediada por anticuerpos se reducen (deficiencia experimental.
Historia: a finales de la década de 1960, Scrimshaw y colaboradores revisaron más de 50 estudios clínicos, experimentales y de observación relacionados con la vitamina A, como parte de una extensa revisión para la OMS, y concluyeron que ninguna deficiencia nutricional tiene mayor probabilidad de relacionarse con a infección como la deficiencia de vitamina .
Fisiopatología: la respuesta inmune se reduce ya que la vitamina a tiene una función de diferenciación de los linfocitos, al estar comprometido el aporte de esta vitamina se reduce de manera sustancial la respuesta inmune.
Alteraciones en el desarrollo Pueden presentarse malformaciones en el embrión.
Historia Se establecio de manera clara durante la década de 1940 y 1950 mediante el trabajo de Wilson y otros.
Fisiopatología La deficiencia de vitamina A severa, por un lado y la dosificación excesiva con vitamina A y ácido retinoico, por otro lado, resulta en malformaciones del embrión que afectan a la mayoría de los órganos del cuerpo en muchas especies de vertebrados. Hasta la fecha no se ha demostrado de manera concluyente que la deficiencia de vitamina A ocasione malformaciones congénitas en el ser humano
Diagnòstico
Se realiza determinando la concentración de retinol en plasma o suero. Límite Normal de Vitamina A en suero
Niño 20-90 μg/dL
Adulto 30- 90
μg/dL Deficiencia Grave < 10
μg/dL Deficiencia Moderada 20-10
μg/dL
Determinación de la proteína transportadora de retinol.
Por pruebas de adaptación a la oscuridad y a las mediciones del electrorretinograma.
Tratamiento 1.- Niños menores de un año
Deficiencia Grave: 30 mg de palmitato de retinol vía intamuscular
2.- Niños mayores de un año
DIA 1
Deficiencia grave: 110 mg palmitato de retinol vía oral
55 mg palmitato de retinol vía intramuscular
DIA 2
Deficiencia grave: 110 mg palmitato de retinol vía oral
55 mg palmitato de retinol vía intramuscular
ALTA
Deficiencia grave: 110 mg palmitato de retinol vía oral
55 mg palmitato de retinol vía intramuscular.
