VITAMINA D

VITAMINA D Definiciòn La vitamina D es una hormona esteroidea liposoluble, que es capaz de modular la homeostasis del calcio de manera directa o a través de sus efectos en la diferenciación y el desarrollo de los diversos sistemas celulares de regulación del calcio. La vitamina D es esencial para la vida de los animales superiores y constituye uno de los reguladores principales de la homeostasis cálcica, la vitamina D en una familia de metanolitos derivados que incluyen los dos compuestos clave que produce el riñón: la vitamina D3 1, 25 (oH)2 [1, 25 (OH)2 D] y 25 (OH) D. La vitamina D es un término genérico que define a una molécula con la estructura general de los anillos A, B, C y D, con diferentes estructuras de cadena lateral. La estructura de estos anillos deriva de del anillo de ciclo pentano perhidrofenantreno de los esteroides. Técnicamente, el esteroide vitamina D se clasifica como un secosteroide.

Historia El origen de la vitamina D se remonta aproximadamente a 500 o 750 millones de años atrás, posiblemente se generó del plancton de las plantas y fue transferida a lo largo de la cadena de los alimentos de origen animal a los peces marinos, donde se almacenó y concentró; por ello la importancia de los peces ricos en aceite, como el aceite de hígado de bacalao, fuente importante de vitamina D.

A pesar de la descripción anecdótica de casos de raquitismo en Grecia y Roma, y de otras descripciones que enumeramos a continuación, la enfermedad empezó a aparecer y a describirse sólo hasta el siglo XVII. Entre los años 1919 y 1920, Sir Edward Mellanby, mientras trabajaba con perros criados exclusivamente en encierro; ideó una alimentación que le permitió determinar, sin lugar a dudas, que el raquitismo se debía a la deficiencia de un componente menor de la dieta. En 1921 escribía "La acción de las grasas en el raquitismo se debe a una vitamina o un factor accesorio contenido en los alimentos, probablemente idéntico a la vitamina liposoluble". Además, estableció que el aceite de hígado de bacalao era un excelente antirraquítico, lo cual finalmente llevó a que el factor antirraquítico fuera clasificado como vitamina.

Estructura qmìmica Las provitaminas D pertenecen a la familia de los esteroles y poseen un esqueleto ciclopentanofenantreno. Existe en 2 formas que parecen ser igualmente eficaces en humanos:
*Vitamina D3 colecalciferol", es la forma natural, y se produce por la acción de la luz del sol sobre el 7-deshidrocolesterol en la piel.
 *VITAMINA D2 (ERGOCALCIFEROL) se forma por la irradiación ultravioleta del esterol vegetal ergosterol.

Absorciòn La vitamina D2 y D3 se absorben en la región distal del intestino delgado y su absorción depende de la bilis, y se incorpora principalmente en los kilomicrones que son captados por el hígado. La mal absorción de grasas altera la absorción de vitamina D. En cambio los metabolitos hidroxilados  25- (OH)-D; 1,25-(OH)2 –D y 24,25-(OH)2-D se absorben en la región proximal del intestino delgado y no dependen de la bilis.

La afinidad de de la previtamina D3 por esta proteína (DBP) es baja pero la afinidad de la vitamina D3 es elevada, de tal manera que la DBP moviliza a la vitamina D3 sintetizada de la piel hacia la circulación.

PROVITAMINA D3 (7 – dehidrocolesterol) se transforma en la piel de los mamíferos en VITAMINA D3 (colecalciferol). Por la acción de los rayos solares.

 Metabolismo y excresión En el hígado se sintetizan los CALCIDIOLES: La vitamina D3 se transforma en 25- (OH)-D3 por acción de una 25-hidroxilasa. La vitamina D2 se transforma en

25- (OH)-D2. Los calcidioles  25- (OH)-D2 y  25- (OH)-D3) son de 2 – 3 veces mas potentes que las vitaminas D2 y D3 para prevenir y curar el raquitismo. En el riñón se sintetizan los CALCITRIOLES: Los calcidioles son hidroxilados en las mitocondrias de las células de los túbulos proximales del riñón en dos tipos de compuestos:  Las 1,25-(OH)2 –D ó calcitrioles  Las 24,25-(OH) 2-D

Los calcitrioles serian los principios activos de las Vitaminas D que actúan directamente sobre el hueso y el intestino. Son 10 veces más activos que las vitaminas D en la prevención y cura del raquitismo. Se considera actualmente que los calcitrioles (1,25-(OH)2 –D2 y 1,25-(OH)2 –D3) son hormonas renales. Se controlan según los requerimientos para el crecimiento, embarazo y lactancia. Su formación es estimulada por la hormona paratifoidea, las bajas concentraciones séricas de fosfato, estrógenos, prolactina y hormona del crecimiento, y parece disminuir con el envejecimiento La vitamina D es degradada por las hidroxilasas hepáticas y se secreta en la bilis. Solo el 2 % se excreta en la orina.

Funciones La absorción intestinal del calcio y fósforo se estimula por el metabolito activo de la vitamina D, el 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-(OH)2D3)

Las principales acciones fisiológicas de la Vitamina D se realiza mediante su transformación en CALCITRIOL, hormona renal que regula el metabolismo fosfocálcico. Sus principales sitios de acción son el hueso y el intestino.

En el intestino el calciotriol regula el transporte de calcio y de fosfatos por dos bombas metabólicas diferentes. En el hueso a su vez, aumenta la resorción ósea al actuar sobre receptores diferentes de los de la parathormona. Debido a ambas acciones, aumentan el calcio y los fosfatos del líquido extracelular, lo cual, al mantener un producto Ca x P normal en plasma, asegura una buena calcificación del hueso.
Cuando hay una emergencia de calcio sérico bajo o fosfato sérico bajo, se estimula la producción de calcitriol. Esta moviliza Ca, fosfato o ambos del hueso y del intestino. Si el Ca y fosfato del suero son normales, se produce poco calcitriol y, en cambio, se produce principalmente 24, 25- (OH)2 – D.
Existe una relación mutua entre la calcemia y la absorción intestinal del Ca a través del mecanismo de hidroxilación renal. Cuando disminuye la absorción intestinal del Ca, la hipocalcemia estimula la secreción de parathormona, lo cual induce una mayor producción renal de calcitriol y elevación de la calcemia

Actúan como primeros mensajeros:
La vitamina D y sus derivados hidroxilados presentan estructuras semejantes a las de las hormonas esteroideas y participan en su mecanismo de acción. Estos compuestos atraviesan la membrana de sus células blanco (en este caso intestinal y óseo) y se unen a receptores en el citosol. El complejo hormona-receptor es traslocado al núcleo y la hormona se une al receptores nucleares controla la síntesis de RNA dependientes DNA (RNAm), que regulan la síntesis de proteínas especificas. Entre ellas debemos mencionar muy especialmente las PROTEÍNAS LIGADORAS DE CALCIO (Calcium Binding proteins, CBP).
Las CBP intestinales regulan el transporte de Ca y de P en la mucosa intestinal, Entre ellas se cuentan la:
1. CBP-D 9K, que capta 2 Ca 2+ 2. CBP-D 28 k que capta 4 Ca 2+ Las CBP óseas se llaman glaproteínas por que intervienen en la carboxilación del ácido glutámico. Se han encontrado receptores de calcitriol y CBP dependientes de vitaminas D no solamente en el intestino, el hueso y las paratiroides, sino también en tejidos como el riñón, el páncreas, la hipófisis, la mama, las glándulas salivales y la placenta donde se desconoce su importancia fisiológica.
Acción de la 1,25 (OH)2 D en huesos: 3. Estimula la diferenciación de las Stem Cells osteocíticas en la masa ósea a osteoclastos.
4. Los osteoclastos maduros no reconocen la 1,25 (OH)2 D pero los osteoblastos maduros si poseen receptores nucleares e incrementan la expresión de fosfatasa alcalina, osteopontina y osteocalcina.
5. promueve la mineralización del osteoide por mantención de normacalcemia y norfofosfatemia.
Acciones fisiológicas de la 1,25 (OH)
2 D en el riñón. 1. las células tubulares, producen en el tubúlo contorneado distal proteínas transportadoras de Ca dependientes de Vit D.
Deficiencias Hipovitaminosis: La deficiencia de vitamina D conduce a una calcificación defectuosa de los huesos. Se producen entonces los cuadros clínicos denominados RAQUITISMO en niños y OSTEOMALASIA en adultos. Los pacientes que reciben fármacos anticomiciales (por ejemplo,
fenobarbital o fenitoína) durante periodos prolongados pueden desarrollar raquitismo u osteomalacia. Los bebés y los niños tienen una mayor necesidad de vitamina D.

Raquitismo Afecta a los niños más pequeños, de 4 meses a 2 años de edad, y con menos frecuencia a niños más grandes. Caracteriza por alteraciones en el crecimiento de las células del cartílago, agrandamiento de las placas de crecimiento epifisarias y acumulación de la matriz ósea no mineralizada. La primera descripción científica del raquitismo procede desde del siglo XVII y se debe al Dr. Daniel Whistler (1645) y al profesor Francis Glisson (1650). El mayor progreso en el conocimiento de los factores causales del raquitismo se debe al desarrollo de la nutrición como ciencia experimental y al descubrimiento de la existencia de las vitaminas.

Considerando que hoy se acepta que la forma biológicamente activa de la vitamina D es una hormona, resulta en cierto modo irónico que esta molecual haya sido clasificada, por accidente histórico como vitamina.En el raquitismo tanto la osificación endocondral como la membranosa se encuentran alteradas, los trastornos característicos se deben a una calcificación defectuosa del hueso en crecimiento, con hipertrofia compensadora de los cartílagos epifisarios: así pueden apreciarse las siguientes alteraciones.

 ROSARIO RAQUITICO: Es un engrosamiento de la zona condrocostal de las costillas, que se asemeja a las cuentas de un rosario cuando se las observa o toca de arriba abajo.

ENGROSAMINETO DE LA EPÍFISIS En especial de las muñecas, los tobillos, los codos, las rodillas y las articulaciones condrocostales. La banda de cartílago de conjunción en las epífisis de los huesos largos se halla engrosada hasta 10 veces, lo que da lugar a una imagen radiológica característica.
 PERSISTENCIA PROLONGADA DE LAS DE LAS FONTANELAS Es evidente en los casos graves, pero puede faltar en los leves.

 CRANEOTABES O CRANEOMALACIA Se caracteriza por ablandamiento de los huesos del cráneo, que se deprimen por la simple presión efectuada con el dedo.

 INCURVACIONES ÓSEAS Observables en los huesos de las piernas u otros, que en periodos avanzados se ablandan incurvan.

MALFORMACIONES DEL TÓRAX: Producen por ejemplo un abdomen saliente.

 ALTERACIONES DENTARIAS En el raquitismo intenso hay retraso de la erupción dentaria e implantación y formas defectuosas. Además se altera La calcificación del esmalte y de la dentina, razón por la cual la superficie del esmalte es irregular o se halla erosionada y a veces pigmentada. La dentina suele disminuir de espesor y se caracteriza por no ser homogénea y compacta, y puede presentar espacios mterglobulares.

Osteomalacia En los adultos la desmineralización del esqueleto es más frecuente que en los niños. Son características las fisuras estrechas y simétricas en la cortical del hueso, llamadas seudofracturas de Milkman. Se cree que se presentan fracturas incompletas con excesiva formación de tejido osteoide. Por otra parte puede existir rosario raquítico proliferación de los cartílagos epifisarios e incurvaciones óseas.

Fisiopatología de la Osteopatia metabolica El hueso está formado por una matriz orgánica en la que se deposita mineral óseo (Ca y fosfato en forma de cristales de hidroxiapatita). La matriz orgánica está formada por fibras de colágeno y material interfibrilar. La disposición de las fibras de colágeno permite distinguir dos tipos de hueso: plexiforme (orientación irregular) y laminar (estructura en láminas, con una capa orientadas en un sentido y en la otra en otro). El hueso adulto es de tipo laminar y se divide en: cortical o compacto en la superficie (láminas dispuestas en paquetes cilíndricos de láminas concéntricas, adosados unos a otros) y esponjoso o trabecular en el interior (láminas con configuración aplanada y forman trabéculas que se entrecruzan dejando huecos en los que asienta el tejido hematopoyético).

El hueso está sometido continuamente a un proceso de renovación (remodelación) mediante la sucesión de fenómenos de destrucción y de formación que se establecen en unidades microscópicas que se denominan  unidades de remodelación. Las células que llevan a cabo la destrucción ósea son los osteoclastos y las encargadas de la formación, los osteoblastos. Acoplamiento es la adecuación témporoespacial en la acción de ambos se conoce como acoplamiento (los osteoblastos actúen inmediatamente después de los osteoclastos exactamente en el mismo). Cada vez que se activa una unidad de remodelación aparece una zona en la que se pierde hueso transitoriamente y el conjunto de todas las zonas que se encuentran en esta situación de pérdida transitoria de hueso se conoce como espacio óseo en remodelación. Balance óseo de una unidad de remodelación es la diferencia entre la cantidad de hueso destruido y la cantidad de hueso formado. Para que no haya variaciones en la masa ósea total, el balance óseo debe ser de 0. Cuando la cantidad formada es inferior a la destruida se dice que el balance es negativo. El aumento del número de unidades de remodelación determina un incremento en la velocidad de renovación ósea, dando lugar a una situación conocida como  aumento del recambio óseo. Dicha situación cursa con una disminución de la masa ósea por dos mecanismos diferentes: El aumento en el número de unidades de remodelación supone un incremento en el espacio óseo en renovación, lo que significa un aumento en las pérdidas transitorias de hueso, reversible si el número de unidades vuelve a disminuir.

Si el aumento en el número de unidades se desarrolla cuando estas se encuentran en balance negativo, ello significa un incremento en el número de lugares en que se establecen pérdidas óseas. La coincidencia de los dos mecanismos puede determinar que las pérdidas óseas sean muy acusadas, como ocurre en la depleción de estrógenos que caracteriza la menopausia.
El hueso nuevo formado en las unidades de remodelación no está mineralizado inicialmente, y recibe en esta fase el nombre de  osteoide. Tras un período de maduración, de unos 10 días, comienza a mineralizarse, haciéndolo antes el osteoide que se depositó primero, de manera que la mineralización avanza de la profundidad a la superficie.
Una mineralización correcta depende, entre otros factores, de la dotación de vitamina D del organismo (actúa sobre los osteoblastos y facilita la absorción intestinal de calcio y fosfato), de la disponibilidad de fosfato y de la disponibilidad de fosfatasa alcalina (destruye un inhibidor de la mineralización, el pirofosfato).
La actuación de las unidades de remodelación está regulada por factores generales de carácter hormonal y locales de carácter humoral o físicos. Las hormonas principalmente implicadas en la regulación de la remodelación son las denominadas calciotropas: PTH (estimula la destrucción ósea y secundariamente la formación, por lo que aumenta el recambio óseo), vitamina D (favorece la mineralización) y CT (inhibe los osteoclastos).

Además otras hormonas también intervienen, como los estrógenos (disminuyen el recambio óseo) y la hormona tiroidea (aumenta el recambio óseo). Los factores humorales son las citocinas (IL1, FNTalfa, IL6, que estimulan la destrucción; factor de crecimiento transformante beta, que estimula la formación) y los físicos son la carga mecánica, que facilita la formación ósea.

Esquema de los mecanismos fisiológicos que determinan los procesos de formación, calcificación y destrucción ósea, organizados según las modalidades de modelación y remodelación.

Evluación del Estado Nutricional
El estado de la vitamina D puede evaluarse por la determinación de la concentración sérica de 25-OH-D3 y de 1,25-(OH)2 D3. Las mediciones del 25-OH-D3 en suero, proporcionan un índice fiable de las reservas de vitamina D. Las concentraciones de 1,25-(OH)2 D3 son menos fiables para este propósito. Para los adultos, una concentración sérica aceptable de 25-OH-D3 es de 10-55 ng/ml de 1,25-(OH)2 D3 es de 10- 50 pg/ml. La deficiencia de vitamina D puede
acompañarse de una disminución en la concentración sérica de fosfato y calcio y un aumento de la concentración de fosfatasa alcalina en suero, de la concentración de hidroxiprolina urinaria y de las concentraciones de hormona paratifoidea. Los hallazgos radiológicos pueden ayudar en el tratamiento del raquitismo y osteomalacia.

Tratamiento de la Hipovitaminosis Los bebés alimentados con leche materna o con fórmulas no enriquecidas deben recibir 400 U de vitamina D cada día como suplemento. Los raquitismos totalmente desarrollados suelen tratarse con 1.000 U diarias de vitamina D.
Las principales aplicaciones terapéuticas de vitamina D son la prevención y curación de los raquitismos nutricionales, el tratamiento de los raquitismos metabólicos, la osteomalacia y del hipotiroidismo, la insuficiencia renal crónica se caracteriza por una disminución de la capacidad de los riñones para convertir el 25-OH-D3 a 1,25-(OH)2 D3.