DEFICIENCIAS VITAMÍNICAS

VITAMINA A
Definición El término vitamina A se refiere a tres compuestos preformados que muestran actividad metabólica: un alcohol (retinol), un aldehído (retinal o retinaldehído) y un ácido (ácido retinoico). Tienen relación estructural con el alcohol lípido retinol y comparten su actividad biológica. Incluyen carotenoides provitamina A que sirve como precursor de retinol en la dieta. En el cuerpo humano el retinol almacenado con frecuencia se esterifica con un ácido graso y se denomina palmitato de retinilo. Estos ésteres de retinilo también se encuentran habitualmente formando complejos con las proteínas de los alimentos. Estas formas activas de la vitamina A se encuentran sólo en productos de origen animal en contraparte los carotenoides son parte de los alimentos de origen vegetal.  Las deficiencias primarias de vitamina A se relacionan con ingestas inadecuadas de vitamina A preformada o de carotenoides con función de provitamina A. Las deficiencias secundarias se pueden deber a malabsorción producida por ingesta insuficiente de grasa en la dieta, insuficiencia biliar o pancreática, alteración del transporte por abetalipoproteínas, hepatopatía, malnutrición de proteínas y energía o deficiencia de cinc.

La deficiencia de vitamina A es la causa más importante de ceguera en el mundo en desarrollo, y se estima que están en situación de riesgo 250 millones de niños. Cada año se producen entre 250,000 y 500,000 casos de ceguera por deficiencia de vitamina A. Los estudios muestran que 4.4 millones de niños preescolares, la mayoría del sudeste asiático, tenían enfermedad ocular clínica (xeroftalmia) por deficiencia de vitamina A.

Historia Médicos egipcios y griegos de los tiempos antiguos ya conocían el valor curativo del hígado una fuente rica de vitamina A para tratar la ceguera nocturna, una de las manifestaciones oculares tempranas de la deficiencia de vitamina A. El primer informe científico acerca de un componente esencial en la dieta con actividad de Vitamina A fue publicado en 1913 por E. V. Mac Collumb y M. Davis y por T. B. Osborn y L. V. Mendel.

Mc Collumb y Davis fueron los primeros en referirse a este factor de crecimiento en ese entonces conocido como "liposoluble A" y más tarde como vitamina A. Pronto, Steenbock y otros reconocieron que un factor presente en vegetales amarillos tenia una actividad similar. Moore infirió por intuición que esta última sustancia amarilla, identificada en la actualidad como caroteno, podía ser un precursor casi incoloro de la vitamina A.

Durante la década de 1920, varios investigadores hicieron algunos descubrimientos de gran importancia acerca de la relación entre la deficiencia de vitamina A y el crecimiento, Xeroftalmia, diferenciación normal de tejidos y resistencia a la infección. Durante las décadas de 1920 y 1930, Karrrer y sus colegas en Suiza dilucidaron la estructura química de la vitamina A  como trans-retinol total, y a fines de la década de 1940, Arens y van Dorp comunicaron la síntesis de vitamina A ácida, conocida ahora como ácido retinoíco (AR). Estos y otros investigadores demostraron que el AR restablece el crecimiento en animales con deficiencia de vitamina A. Durante la década de 1950 se dilucido el papel de la vitamina A en la visión gracias al trabajo de Wald, Hubbard y otros, en el cual se demostró que el "retineno" (hoy día retinal) es el pigmento visual esencial en las células fotorreceptoras.

La proteína de transporte para retinol en plasma, proteína de unión a retinol (PUR), se aisló del plasma humano a fines de la década de 1960. Algunas proteínas de unión a retinoide celular se identificaron por primera vez durante la década de 1970. Al mismo tiempo, se aclaró que el AR es el metabolito más potente de vitamina A, posee la mayoría posiblemente todas todas de las actividades biológicas de la vitamina A, además de cumplir la actividad de retinal en la visión.
En 1987 se describieron los primeros miembros de una nueva familia de receptores de retinoides nucleares y mostraron estructura y mecanismos de acción bastante homólogos con la super familia de receptores de hormonas esteroide-tiroides descritos de manera previa.

 Digestión El retinol no se encuentra en forma libre, esta unido a esteres de retinol. La vitamina A preformada y los carotenoides se liberan a partir de proteínas en el estómago. Hay formación de miscelas. Los esteres retinilos se hidrolizan en el intestino delgado a retinol, que se absorbe con mayor eficacia que los esteres. El beta-caroteno se divide en el citoplasma de las células de la mucosa intestinal en dos moléculas de retinaldehido, las cuales se reducen y esterifican para formar esteres retinilo. La biodisponibilidad de los carotenoides es incierta, debido a la variabilidad de la absorción y conversión a retinol.

La conversión del beta-caroteno a vitamina A se regula de tal modo que el exceso de vitamina A no se absorbe a partir de las fuentes del caroteno. Algunos factores de la dieta afectan a la absorción de los carotenoides, que incluyen el nivel y el origen de la grasa en la dieta, la cantidad de los carotenoides, y la capacidad de los alimentos para ser digeridos. Absorción La mayoría del betacaroteno y otros precursores de la provitamina A en la dieta, son normalmente digeridos en el interior de las células mucosas del duodeno y yeyuno. El retinaldehído formado a partir de esta digestión se reduce para formar retinol, es esterificado y se transporta entonces al hígado a través de la linfa. Transporte El retinol se almacena en el hígado o se transporta por el plasma, mediante la proteína transportadora de retinol, a los lugares activos de los tejidos.

Metabolismo y excresiòn El retinaldehído y el retinol son interconvertidos reversiblemente durante el metabolismo intermedio. El retinaldehído se convierte en ácido retinoico, que tiene actividad biológica durante el crecimiento y diferenciación celular, pero no en la reproducción o visión. La mayoría de la vitamina A se almacena en el hígado. La vitamina A corporal se destruye a una velocidad relativamente constante, y sus metabolitos se excretan en la orina. Los productos oxidados de la vitamina son excretados principalmente en la bilis, en parte como betaglucurónidos. Parte del betaglucurónido de retinol biliar se reabsorbe y se transporta de vuelta al hígado.

Funciones Vitamina A
Visión fotópica y color, escotópica
Diferenciación, transcripción de genes, morfogénesis
Respuesta No específica, mediada inmunitaria por células
Hemopoyesis Metabolismo del hierro (?)
Crecimiento esquelético
Fecundidad en hombre y mujer
Carotenoides Fotosíntesis en plantas
Protección contra la plantas fotooxidación
Provitamina A, en mamíferos

Visión En el segmento exterior de los bastoncillos de la retina, el 11- cisretinal se combina con la opsina, proteína unida a la membrana, para producir la rodopsina que participa en la visión en condiciones de la iluminación baja. Complejos similares se forman en los conos para producir tres iodopsinas específicas con diferentes máximos de absorción dando lugar a los conos azules, verdes y rojos utilizados para la visión a colores. Cuando la luz llega a la retina ocurre una serie de cambios bioquímicos complejos lo cual resulta en la generación de un impulso nervioso. El 11- cis retinal se convierte a la forma todo- trans y se disocia del pigmento visual. La regeneración de más pigmento visual requiere la isomerización nuevamente a la forma 11- cis.
Diferenciación celular En la deficiencia de vitamina A, las células productoras de queratina reemplazan a las células secretoras de moco en muchos tejidos epiteliales del cuerpo. Esto es la base del proceso anormal denominado xerosis, que resulta en el secado de la conjuntiva y la córnea y el cual puede ser revertido por la vitamina A. Se ha evidenciado recientemente que la vitamina A, principalmente en la forma de ácido retinoico, desempeña una función clave similar a la de una hormona en la diferenciación celular en todos los tejidos y órganos del cuerpo. Se desprende de esto que la  formación de ácido retinoico debe regularse precisamente. Dentro de la células de los tejidos, el todo-trans retinol asociado a la proteína celular fijadora de retinol (CRBP) puede oxidarse a ácido todo-trans retinoico y ácido 9- cis retinoico. Estos son transportados por las Proteínas Celulares Fijadoras del Ácido Retinoico al núcleo, donde se fijan firmemente a uno o varios receptores nucleares. Estas se conocen como RAR (receptores nucleares de ácido retinoico) a, RAR b, RAR g y RXR a, RXR b, RXR g, respectivamente. Estos son factores de transcripción dependientes de los ligandos que regulan la expresión de genes al unirse a secuencias cortas de ADN (elementos o facilitadores sensibles a las hormonas) en las cercanías de los genes destinatarios. La expresión de estos seis receptores varía entre las células, pero la mayoría, si no todas las células, expresan al menos uno de estos receptores. El ligando más importante para los RXR parece ser el isómero 9- cis del ácido retinoico, mientras que el ácido todo-trans retinoico y el ácido 9-cis retinoico son ligandos para los RAR. Se ha comprobado que varios cientos de genes son inducidos o reprimidos por los retinoides.
Síntesis de glucoproteínas y glucosaminoglucanos Las glucoproteínas son polipéptidos con cadenas cortas de carbohidratos. Los glucosaminoglucanos son compuestos derivados que son moléculas en la superficie celular. Se ha demostrado que los retinoides controlan la expresión de enzimas que son parte de la síntesis de algunos de estos compuestos. La alteración de esta función por la deficiencia de vitamina A puede contribuir a la secreción insuficiente de mucina y la licuefacción de la córnea vista en la xeroftalmía.
Embriogénesis La vitamina A se transporta en forma de retinol al interior del embrión y el ácido retinoico que se produce de manera local es necesario para el desarrollo normal de la gastrulación. Los receptores de retinoides interactúan con Hox y otros genes reguladores para controlar la morfogénesis. Al parecer, este distema regulador tiene mecanismos internos de seguridad, lo cual se manifiesta por el hecho de que no existan defectos graves en mutantes nulos que carecen de un solo tipo de receptor de retinoides.

Respuesta inmunitaria Muchos de los tejidos epiteliales son barreras importantes a las infecciones y la deficiencia de vitamina A deteriora esta función de una manera no específica. Además, se sabe que la vitamina A participa en el mantenimiento de la inmunocompetencia de maneras más específicas. Por ejemplo, esta ayuda a mantener el banco de linfocitos. La vitamina A también funciona en respuestas mediadas por células T. Por otro lado, no parece que esta vitamina participe en la respuesta humoral y no es fundamental para la síntesis y la secreción de inmunoglobulinas. Sin embargo, sí parece que la vitamina A estimula la inmunidad no específica, como la activación de macrófagos.

Reproducción Los órganos reproductores masculinos y femeninos tienen en común con el ojo el hecho de que son los únicos tejidos conocidos que no pueden mantener una función normal cuando sólo se  da ácido retinoico. Estos órganos requieren retinol para la espermatogénesis normal en el macho y la prevención de la necrosis placentaria y la mortalidad fetal en hembra. Hemopoyesis La deficiencia de vitamina A en el hombre y en los animales de laboratorio se asocia sistemáticamente con un tipo de anemia caracterizada por la deficiencia de hierro. Se ha indicado reiteradamente que, en estas circunstancias, además del hierro, se necesita vitamina A para una respuesta hemática total. El mecanismo sigue sin conocerse bien. La deficiencia de vitamina A quizá dificulte la absorción, el transporte o el almacenamiento del hierro. Por otro lado puede actuar directamente en la hemopoyesis, aunque esto parece menos probable Crecimiento Se sabe que el ácido retinoico desempeña una función similar a la de las hormonas en el control del crecimiento y el desarrollo de tejidos en el sistema osteomuscular, al igual que lo hace en otras partes. Un mecanismo posible para la influencia en el crecimiento es la demostración muy reciente de que tanto la vitamina A como el ácido retinoico producen liberación rápida de AMP cíclico y secreción de la hormona del crecimiento humano.

Deficiencia de Vitamina A

Xeroftalmia
Definición El término Xeroftalmia significa literalmente "ojo seco". Sin embargo, la sequedad o la xerosis que también afecta a otras partes del cuerpo, es solo parte del proceso anormal experimentado por este órgano en la deficiencia de vitamina A. La xerosis está confinada a las estructuras epiteliales del ojo o sea la conjuntiva y la córnea. Solo la conjuntiva que cubre el globo ocular, conocida como conjuntiva bulbar y no la que recubre los párpados o la conjuntiva palpebral, es afectada por la xerosis. Por otra parte, la córnea experimenta otros cambios conocidos como queratomalacia.
Después de la recuperación de la deficiencia aguda de vitamina A que afecta más que solo la capa más superficial de la córnea, persisten cicatrices de variable grado y profundidad. La deficiencia de vitamina A también afecta a la retina. El sistema de rodopsina en los bastoncillos retinianos es mucho más sensible a la deficiencia que el sistema de iodopsina en los conos. Como consecuencia, la función de los bastoncillos está impedida desde el principio, lo cual da por resultado casos en que la deficiencia de la visión nocturna es suficientemente marcada. La deficiencia de la función de los conos se observa rara vez clínicamente. El término xeroftalmía incluye todos estos cambios del ojo. En otras palabras, la xeroftalmía es sinónimo de todos los signos y síntomas clínicos que afectan al ojo en la deficiencia de vitamina A.

Fisiopatología La xeroftalmia se advierte en primer término como una xerosis que puede ir hasta una queratomalasia si la deficiencia persiste. Dichos transtornos al igual que las manchas de Bitot se producen porque la carencia de ácido retinoico (que se utiliza para mantener celular normal de las membranas conjuntival, cornea y otras), ocasiona una deficiente diferenciación en células, ocasionando sequedad y acumulo de células viejas y por último reblandecimiento y ulceración de la córnea en el caso de la queratomalasia.

Ceguera nocturna
Definición La ceguera nocturna es la forma más extrema de disfunción retiniana y esta es lo bastante grave como para ocasionar deficiencia subjetiva de la visión nocturna. Como indicador de los trastornos por deficiencia de vitamina A.

Fisiopatología
La deficiencia de vitamina A produce retraso en la adaptación de los bastoncillos a las condiciones de iluminación escasa, seguido por la reducción de la sensibilidad al umbral. En resumen la ceguera nocturna se debe al agotamiento de la rodopsina que estimula la luz, junto con el fracaso para resintetizar con rapidez 11-cis-retinal; esto último se debe al agotamiento de la reserva de ester de retinilo.

El proceso de transducción de señal viaul es un ejemplo clásico de cascada. La absorción de un fotón por la rodopsina-11 cis-retinal resulta en una isomerización de el cromoforo a la forma todol-trans retinal, un proceso que induce que la proteína sufra un cambio conformacional. Una de las proteínas intermediarias (metarodopsina II R*) interactua con otra proteína de membrana llamada trasducciona (proteínas G), esta interacciona con R*, cambiando la trasducciona-GDP en transducciona-GTP, esta última activa a una enzima denominada fosfodiesterasa. La fosfodiesterasa cataliza la ruptura del gunosin monofosfato cíclico (cGMP), el cual mantiene los canales de la membrana plasmática del segento externo del baston es un estado abierto. Debido a  que los niveles de cGMP son altos durante la oscuridad (aproximadamente 0.07 mmol/l), los canales de sodio en estas condiciones están abiertos y las membranas de las células están despolarizadas. La activación de la fosfodiesterasa seguida de la iluminación resulta en menores niveles de cGMP y por lo tanto produce un cierre de los canales de sodio, por lo tanto la hiperpolarización de la membrana plasmática.

Para que este ciclo en casacada continue de forma normal, la rodopsina debe regenerarse durante un estado de obsuridad al unirse con el 11-cis retinal, el cual es obtenido de las reservas epiteliales de los fotoreceptores (almacenado como esteres todo-trans-retinil), por lo tanto las reservas de retinal son esenciales en este proceso.
Diagnòstico Adaptometría a la oscuridad, escotometría de bastoncillos, electrorretinografía, la cual es menos sensible.

En los estudios en el terreno el método más práctico para detectar la ceguera nocturna es la entrevista; basta generalmente con permitir al examinador y a un grupo de sujetos por evaluar que se sometan a la adaptación a la oscuridad durante aproximadamente 30 minutos en una habitación oscura. En este tiempo se producirá la máxima adaptación posible de los bastoncillos y se pueden realizar las pruebas en el umbral final de los bastoncillos.

Manchas de Bitot
Definiciòn Es una queratinización epitelial conjuntival avanzada, una acumulación de células descamadas más frecuente en la fisura interpalpebral en la parte temporal de la conjuntiva. En adultos puede deberse a deficiencias pasadas. Se da por la falta de ácido retinoico.
Historia Bitot (1859) observó en niños con xeroftalmía hemeralópica del Hospital Infantil de Burdeos engrosamientos degenerativos de la conjuntiva bulbar expuesta, conocidos desde entonces como manchas de Bitot.
Fisiopatologìa Las manchas de son la parte final del proceso de xerosis que afecta a la conjuntiva bulbar. La mancha de Bitot característica ocurre en la parte expuesta de la conjuntiva, la fisura interpalpebral. Generalmente, la superficie temporal es afectada en primera instancia y consecuentemente, la mayoría de las manchas de Bitot se encuentran allí. La superficie nasal es afectada posteriormente y solo en la afección extensa el cuadrante inferior y finalmente el cuadrante superior sufren modificaciones. La mancha de Bitot consiste en un apilamiento de células epiteliales queratinizadas exfoliadas que forman una zona algo elevada que puede limpiarse fácilmente. Esto produce una base desigual y erosionada en el epitelio superficial, en el cual pueden acumularse más células anormales en el transcurso de unos pocos días. Las manchas de Bitot varían considerablemente en tamaño y forma. Las zonas afectadas de la conjuntiva pueden ser múltiples, pero por lo general hay una mancha única en el ojo. Algunas de estas manchas únicas son ovoideas, otras lineales, y ocasionalmente otras toman una forma triangular. Pueden observarse claramente burbujas de espuma.
Xerosis
Definiciòn Sequedad y falta de lubricación de la conjuntiva bulbar llegando a una encarnación de la conjuntiva. Muchos casos de xerosis conjuntival van acompañados de una queratopatía puntiforme superficial que puede observarse cuando se examina con el microscopio de lámpara hendida. Esto indica que el proceso de xerosis tiende a difundirse desde la conjuntiva hasta afectar posteriormente a la córnea. La xerosis corneal clínicamente observable en la cual la córnea tiene un claro aspecto brumoso tiende a durar solamente uno o dos días antes de avanzar a la deformación de la córnea, conocida como queratomalacia.
Fisiopatologìa Se da por la deficiencia de la vitamina a en forma de ácido retinoico que promueve la diferenciación celular.
Queratomalacia
Definiciòn Deformación de la cornea por formación de ulceraciones, que llevan a una ceguera irreversible.
La queratomalacia se caracteriza por el ablandamiento de la sustancia corneal y una xerosis creciente del epitelio conjuntival.
Fisiopatologìa Se da por la deficiencia persistente de vitamina A, ocasionando que no se haga una buena diferenciación celular y provoque reblandecimiento de la córnea, que puede llevar a una ceguera irreversible.
Hiperqueratosis folicular
Definiciòn La hiperqueratosis folicular consiste en lesiones que se perciben erizadas al tacto, consistentes de múltiples pápulas secas y duras. Se observan en particular sobre la parte posterior de los brazos. En una inspección de cerca se ve que surgen de los folículos pilosos. Esta condición se asocia con una carencia de vitamina A.
Fisiopatologìa Es ocasiona por la deficiencia de vitamina A y que repercute en el recambio continuo de las células de la piel.

Alteraciones de la respuesta inmune La inmunidad mediada por células y la mediada por anticuerpos se reducen (deficiencia experimental.
Historia: a finales de la década de 1960, Scrimshaw y colaboradores revisaron más de 50 estudios clínicos, experimentales y de observación relacionados con la vitamina A, como parte de una extensa revisión para la OMS, y concluyeron que ninguna deficiencia nutricional tiene mayor probabilidad de relacionarse con a infección como la deficiencia de vitamina .
Fisiopatología: la respuesta inmune se reduce ya que la vitamina a tiene una función de diferenciación de los linfocitos, al estar comprometido el aporte de esta vitamina se reduce de manera sustancial la respuesta inmune.
Alteraciones en el desarrollo Pueden presentarse malformaciones en el embrión.
Historia Se establecio de manera clara durante la década de 1940 y 1950 mediante el trabajo de Wilson y otros.


Fisiopatología La deficiencia de vitamina A severa, por un lado y la dosificación excesiva con vitamina A y ácido retinoico, por otro lado, resulta en malformaciones del embrión que afectan a la mayoría de los órganos del cuerpo en muchas especies de vertebrados. Hasta la fecha no se ha demostrado de manera concluyente que la deficiencia de vitamina A ocasione malformaciones congénitas en el ser humano

Diagnòstico
Se realiza determinando la concentración de retinol en plasma o suero. Límite Normal de Vitamina A en suero
Niño 20-90 μg/dL
Adulto 30- 90

μg/dL Deficiencia Grave < 10
μg/dL Deficiencia Moderada 20-10
μg/dL 

 Determinación de la proteína transportadora de retinol.
 Por pruebas de adaptación a la oscuridad y a las mediciones del electrorretinograma.
Tratamiento 1.- Niños menores de un año
 Deficiencia Grave: 30 mg de palmitato de retinol vía intamuscular
2.- Niños mayores de un año
DIA 1
 Deficiencia grave: 110 mg palmitato de retinol vía oral
55 mg palmitato de retinol vía intramuscular
DIA 2
 Deficiencia grave: 110 mg palmitato de retinol vía oral
55 mg palmitato de retinol vía intramuscular
ALTA
 Deficiencia grave: 110 mg palmitato de retinol vía oral
55 mg palmitato de retinol vía intramuscular.